實驗室基本操作就是我們做單元反應(yīng)該注意到的一些操作細節(jié)問題，需要我們實驗人員在長期的試驗實踐工作中學會觀察和總結(jié)，并養(yǎng)成良好的實驗習慣，在工作中可以得到事半功倍的效果。因為這些基本操作不但會影響我們的試驗結(jié)果，對試驗得出錯誤的結(jié)論，甚至會誤導我們的路線選擇和試驗方案的確定，更甚者會對實驗人員和現(xiàn)場生產(chǎn)人員的人身安全造成危害。
基本操作粗糙，還會對產(chǎn)品質(zhì)量的控制產(chǎn)生不良的影響，生成不必要的雜質(zhì)。（雜質(zhì)包括有關(guān)物質(zhì)、有機殘留、金屬雜質(zhì)等。有關(guān)物質(zhì)一般包括各種原料、中間體、副產(chǎn)物和各種降解產(chǎn)物等。）在工作過程中把良好的實驗習慣和應(yīng)該做到的一些慣性思維固化成我們的基本操作，并實施開發(fā)的小試工藝，形成產(chǎn)品的SOP，得到質(zhì)量優(yōu)良的產(chǎn)品，應(yīng)該是大家都希望實現(xiàn)的吧。
今天咱們要分享的不只涉及到基本操作問題，咱們把從試驗的原料的確認到烘料的整個操作程序可能遇到的一些問題跟大家做一個探討和分享。
原料
1.起始原料
隨著API國內(nèi)申報和國際申報的統(tǒng)一，就涉及到非簡單分子結(jié)構(gòu)的原料的合成路線的提供，還需要建立相應(yīng)的質(zhì)量標準來控制該起始原料的質(zhì)量。
對我們實驗工作的影響：
A.對雜質(zhì)研究工作的影響
根據(jù)客戶提供的工藝，可以大致推斷該原料中可能含有的合成該原料的原料、中間體、溶劑、可能生成的副產(chǎn)物和后續(xù)反應(yīng)中可能繼續(xù)產(chǎn)生的雜質(zhì)。
B.質(zhì)量標準的建立
通過我們的試驗可以相應(yīng)地建立該原料的質(zhì)量標準，并反饋給客戶以便達到我們的要求。
如果客戶達不到我們的要求，我們可以更換客戶或者調(diào)整我們的工藝。
2.原料質(zhì)量
普通試劑：溶劑、商業(yè)化的小分子試劑。
這個應(yīng)該是我們需要經(jīng)常關(guān)心的問題，會影響反應(yīng)的收率和產(chǎn)品的質(zhì)量。
A.原料的水分
許多的反應(yīng)是非水的反應(yīng)，需要避免水分的帶入；水分的帶入會影響反應(yīng)的酸堿性質(zhì)。一些親水的試劑比如四氫呋喃，在放置的過程中水分會提高。
B.原料的酸度
二氯甲烷在放置的過程中會發(fā)生分解產(chǎn)生鹽酸氣。
C.原料的氧化（涉及到反應(yīng)的安全）
醚類化合物乙醚。在空氣中容易氧化成過氧化物，這個過氧化物在蒸餾的過程中，超溫時容易發(fā)生爆炸，所以蒸餾過程需要注意，避免使用電熱套，如果采用水浴蒸餾風險就小很多。
3.原料的處理
酸堿洗滌：
對于不溶于水的溶劑，采用這樣的方法（包括：這樣溶劑的回收），可以除去該溶劑中含有的酸、堿及其以溶于水的其它雜質(zhì)，最后用常規(guī)的干燥方法干燥后蒸餾即可。
脫水干燥：
A.普通的脫水劑干燥
用干燥劑如無水硫酸鈉、無水硫酸鎂、氯化鈣、氧化鈣、五氧化二磷等。要注意這些干燥劑的適用范圍，一個是酸堿性質(zhì)，另一個是適用的環(huán)境溫度，比如，無水硫酸鈉和無水硫酸鎂。
B.和水反應(yīng)脫水
一般用金屬鈉、鉀、氫化鈉、金屬硼氫化物等。重新蒸餾：可以通過重新蒸餾解決液體原料純度問題。
減壓干燥：
對于水分不合格的固體原料采用的方法，以達到限度。
精制：
主要是針對固體試劑的純度不合格。
注意：
有時候工業(yè)品的質(zhì)量要優(yōu)于放置時間太久的瓶裝試劑。
4.溶劑的選擇
主要涉及雜質(zhì)問題中的有機殘留，需要在保證收率和質(zhì)量的情況下，盡量采用允許的殘留值大的有機溶劑。溶劑的分類：一類溶劑的避免使用，無法避免時，要有替代實驗證明。
5.試劑的選擇
基因毒性問題現(xiàn)在是API出口越來越關(guān)注的問題，這個今后可能要涉及相關(guān)的試劑的選擇，甚至會涉及到工藝路線的選擇。
投料
1.投料的順序
一個反應(yīng)涉及的物料通常情況下是反應(yīng)試劑和溶劑（特殊情況下有催化劑、助溶劑或者反應(yīng)物既是試劑又是溶劑）。
這就有一個問題：
是先加反應(yīng)物還是先加溶劑，是先加固體試劑還是先加液體試劑。
一般情況下：
先加溶劑應(yīng)該是萬無一失的辦法，這樣不會出現(xiàn)把反應(yīng)物先加在一起，反應(yīng)無法控制的問題。對于某些反應(yīng)例如氧化反應(yīng)，不這樣做溫和的情況下會產(chǎn)生一定量的過氧化雜質(zhì)，劇烈情況下反應(yīng)失控發(fā)生爆沸充料甚至爆炸，舉例：
反應(yīng)物料中如果有固體的情況，應(yīng)該先加固體攪拌溶清后再加液體試劑。這樣加的好處是一般會在均相條件下反應(yīng)，而且現(xiàn)場加固體物料可以避免沉積到反應(yīng)罐底的現(xiàn)象。
到底要怎么樣投料呢？
個人認為應(yīng)該是這樣的（考慮到現(xiàn)場的實際情況）：在反應(yīng)容器內(nèi)先加入一定量的溶劑，加入一種物料后，攪拌加熱下（如果可以加熱的話）溶清，少許溶劑洗滌漏斗；加入另一反應(yīng)物料（如果另一物料不能直接加入，則用部分溶劑溶解后滴加），少許溶劑洗滌盛裝該反應(yīng)物的容器。
2.投料配比
包括反應(yīng)物和溶劑的配比、反應(yīng)物之間的配比。
最理想的情況是較少的溶劑，反應(yīng)物的配比是1:1，這樣可以減少除去溶劑帶來的麻煩，反應(yīng)完成后通過后處理來除去某一反應(yīng)物的操作也可以省略。但是通常都會涉及到以下兩個問題。
涉及到反應(yīng)物和溶劑的投料配比：
有些文獻溶劑量用得特別的大，實際上溶劑用得越多，降低了反應(yīng)物的濃度，在溫度一定的情況下降低了正反應(yīng)的反應(yīng)速度，會造成雜質(zhì)的增多。
總的來說，要根據(jù)實際情況合理調(diào)整溶劑的投量，對于反應(yīng)放熱比較劇烈、反應(yīng)物溶解度小、反應(yīng)物濃度太大容易生成副產(chǎn)物等就利于增大溶劑的量。
反應(yīng)物之間的投料配比：
一般來說是便宜的原料多投，但，并不是價格便宜的物料就一定多投，而是要根據(jù)反應(yīng)的機理來確定哪一個原料應(yīng)該多投。當然，價格貴的多投的原料需要考慮回收套用。
3.投料方式
固體試劑有采用分次投料的，也有把試劑一次加入到反應(yīng)液中的。如果沒有對投料的方式做比較理性的分析，往往會造成某些反應(yīng)的局部濃度過大，反應(yīng)過于劇烈，生成不不要的雜質(zhì)。特別是在較低的溫度下的反應(yīng)，一般采用一種原料先投入反應(yīng)釜溶清冷卻后，滴加另一種液體原料或者固體原料的溶液，可以控制反應(yīng)速度，避免局部反應(yīng)熱問題。
反應(yīng)過程的控制
1.反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間
實際上反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間大多數(shù)情況下是兩個關(guān)聯(lián)因數(shù)。
正、副反應(yīng)跟溫度有極大的關(guān)聯(lián)。副反應(yīng)生成雜質(zhì)。
根據(jù)現(xiàn)在申報的要求，這兩個參數(shù)一般都會歸于關(guān)鍵工藝參數(shù)。在8號資料中一般都要求體現(xiàn)。
反應(yīng)溫度的控制
一般原則是在保證收率和質(zhì)量的情況下，盡量提高反應(yīng)溫度以縮短反應(yīng)時間。當然在室溫的條件下，也可以在較短的時間反應(yīng)完全的反應(yīng)，則沒有必要升溫反應(yīng)繼續(xù)縮短反應(yīng)時間。實際操作中，還要綜合考慮工藝時間，適宜倒班。
A.溫度的顯示或者測定
注意溫度計的校正。
各種溫度計的比較：
棒式溫度計、玻套溫度計、具塞溫度計（專用于蒸餾溫度的檢測）等。
B.加熱：
加熱的方式：
接觸加熱：直接接觸火源或者電熱絲等。
有介質(zhì)的加熱：以液體溶劑為介質(zhì)的水浴加熱，比如，水浴鍋、油浴鍋等；以空氣為介質(zhì)的電熱帽加熱。
需要避免的加熱操作方式
把反應(yīng)瓶直接放到電熱套內(nèi)加熱，實際變成了接觸加熱，雖然反應(yīng)瓶內(nèi)的溫度還在我們控制的范圍內(nèi)，但是，反應(yīng)瓶直接接觸的部分已經(jīng)嚴重超溫，生成了高溫條件下才能生成的雜質(zhì)；
濾瓶直接放置在電熱套內(nèi)加熱，會因為受熱不均，造成反應(yīng)瓶的破裂。
正常的加熱操作
電熱套加熱時，反應(yīng)瓶應(yīng)該懸空不接觸加熱套底部，加熱不能太猛；對于溫度不太高的盡量用水浴加熱，水浴溫度比較穩(wěn)定，有利于對參數(shù)的考察。
回流的高度
目前，比較多的文獻提到回流，但是同樣的回流操作，不同的人得到的實驗結(jié)果是不一樣的。主要是因為回流的高度不一樣，實際上不同的回流高度的回流溫度和加熱的劇烈程度是不同的，回流高度越高，回流的溫度就越高，需要的熱量也越大，就存在反應(yīng)過熱的風險。
通常的回流高度應(yīng)該不超過回流冷凝管的三分之一。
C.冷卻
根據(jù)能夠冷卻到的溫度由高到低分為常水冷卻、冰水冷卻、冰鹽冷卻、干冰冷卻、液氮冷卻或者（液氮的有機溶劑冷卻）等。
不管是反應(yīng)或是精制析晶冷卻的時候都要對冷卻的速度有一個控制，比如從一個較高的溫度冷卻到一個較低的溫度，一般不要直接用冰鹽浴冷卻，原因如下：
冷卻速度太快，反應(yīng)瓶容易炸裂（不管是實驗室的反應(yīng)瓶或是現(xiàn)場的反應(yīng)釜都會存在這個問題）；較低的溫度下保溫反應(yīng)如果溫度升高了用冰鹽水去冷卻，雖然，反應(yīng)瓶內(nèi)部溫度沒有低于反應(yīng)物料析出來的溫度，但物料依然有析出來的可能，這主要是局部溫度過低的現(xiàn)象造成的；精制過程中的保溫析晶也會同樣涉及這個問題。
D.反應(yīng)溫度的考察
反應(yīng)產(chǎn)物受熱力學和動力學控制：比如順反異構(gòu)。
不同的反應(yīng)溫度有可能生成不同產(chǎn)物：比如氧化反應(yīng)。
E.反應(yīng)時間的考察
反應(yīng)終點
反應(yīng)時間的考察的必要性，一定溫度下反應(yīng)時間決定反應(yīng)的完成程度（反應(yīng)終點的確定），從而提高勞動效率，減少能耗。
反應(yīng)時間的確定和中間體或者成品的質(zhì)量標準的關(guān)系。決定于相應(yīng)產(chǎn)品的質(zhì)量控制，最終決定于成品的質(zhì)量。
2.反應(yīng)過程中隔絕空氣操作及有毒有害氣體吸收
A.隔絕空氣操作（同時，也可以隔絕水汽）
通氮氣或者氬氣保護。操作過程是抽真空，通惰性氣體置換。
B.有毒有害氣體的吸收
硼烷、鹽酸氣體。吸收塔，簡易吸收塔的制作；專業(yè)的吸收塔。
C.有時這兩種操作需要同時進行
三氯化磷、三氯氧磷、二氯亞砜氯代反應(yīng)等。
3.反應(yīng)過程控制的方式
TLC、HPLC、GC或者文獻。根據(jù)工作實踐，TLC有較大的缺陷不準確，有時候有5%（HPLC）都不會顯示斑點，不利于中間體質(zhì)量標準的建立，也不利于雜質(zhì)的控制。
后處理
1.蒸餾
減壓蒸餾、常壓蒸餾
常壓蒸餾可用于低沸點物料的回收，如果，要提高溶劑的回收率可用低溫循環(huán)水來解決。
注意
高真空蒸餾：主要用于高沸點物料的蒸餾，要用到的比較特殊的設(shè)備是機械泵、真空接收器、具塞溫度計等。如果采用尾接鼓泡需要注意調(diào)節(jié)鼓泡的量。
工業(yè)上經(jīng)常采用短程蒸餾，用于蒸餾高沸點的物料，是一套高真空泵、油浴加熱循環(huán)系統(tǒng)和兩個相短程連接的反應(yīng)釜組成的系統(tǒng)。
